Микроальбуминурия: клиническое значение при сахарном диабете 1-го типа.

А. В. Павлова, Е. М. Носенко, Л. В. Дадова, Т.М Стеценко, Д. В. Преображенский.,
Медицинский центр Управления делами Президента РФ.
Кремлевская медицина. Клинический вестник. № 1, 2003 г.

Сахарный диабет (СД) является одним из частых хронических заболеваний. По данным эпидемиологических исследований, в США и странах Европы СД страдает примерно 5% населения, причем его распространенность растет с каждым годом. Предполагают, что с учетом недиагностированных случаев распространенность СД среди взрослого населения достигает 10%. СД вызывает развитие микро- и макроваскулярных осложнений, которые являются причиной подавляющего большинства случаев смерти больных СД. Среди микро- васкулярных осложнений СД наибольшее значение имеет нефропатия. Диабетическая нефропатия, которая проявляется стойкой протеинурией. артериальной гипертензией и снижением функции почек, является частой причиной терминальной почечной недостаточности. В странах Европы СД вышел на третье место (после гломерулонефрита и артериальной гипертензии) среди причин терминальной почечной недостаточности (11%), а в США лидирует (34% всех случаев). [1-5]. Следует заметить, что диабетическая нефропатия развивается далеко не у всех больных сахарным диабетом. Лишь у 30-40% больных СД развивается нефропатия, которая через 15-25 лет после начала заболевания прогрессирует до стадии терминальной почечной недостаточности. Терминальная почечная недостаточность в конечном счете развивается примерно у 30% больных СД 1-го типа и у 4-20% больных СД 2-го типа [8,23,25.31]. В связи с этим важное значение имеет выявление факторов риска развития диабетической нефропатии. К числу основных факторов риска развития диабетической нефропатии наряду с плохим гликемическим контролем, отягощенным семейным анамнезом (указание на поражение почек у близких родственников, страдающих СД), артериальной гипертензией и ретинопатией относится персистирующая микроальбуминурия (МАУ). Цель настоящей статьи — рассмотреть данные литературы, касающиеся клинического и прогностического значения МАУ при СД, в частности при 1 типе заболевания. Определение микроальбуминурии У здоровых людей экскреция белка с мочой составляет менее 150 мг/дл, а экскреция альбуминов с мочой — менее 30 мг/дл. При отсутствии инфекции мочевыводящих путей и острого заболевания повышенная экскреция альбуминов с мочой, как правило, отражает патологию клубочкового аппарата почек. МАУ считается тот диапазон концентраций альбуминов, который не определяется обычными методами (например, путем осаждения сульфосалициловой кислотой) — от 30 до 300 мг/сут, или от 20 до 200 мкг/мин. Для количественного определения скорости экскреции альбуминов с мочой используются радиоиммунные, иммуноферментные и иммунотурбидиметрические методы. Обычно содержание альбуминов определяют в моче, собранной за 24 часа, хотя удобнее использовать для этой цели либо первую утреннюю порцию мочи, либо мочу, собранную утром за 4 часа, либо мочу, собранную за ночное время (за 8-12 часов). Если содержание альбуминов определяется в первой утренней порции или в порции мочи, собранной в ночное время, то скорость экскреции альбуминов с мочой выражают в мг на 1 л мочи. В этом случае МАУ считают скорость экскреции альбуминов с мочой от 30 до 300 мг/л [2,20,22,27,35]. Зачастую трудно бывает точно измерить время, в течение которого собиралась моча. В таких случаях рекомендуется определять отношение альбуминов к креатини-ну в моче. В особенности в первой утренней порции. В норме отношение альбумины/ креатинин составляет менее 30 мг/г или менее 2,5-3,5 мг/ммоль. При скрининге для выявления МАУ допустимо использовать специальные тест- полоски, например, Micro-Bumin test (с пределом чувствительности более 40 мг/л) или Albu-Sure test (с пределом чувствительности более 20 мг/л). Но при положительном результате этих тест-полосок наличие МАУ необходимо подтвердить с помощью количественных или полу количественных методов определения экскреции альбуминов с мочой. Т. Zelmanovits и со-авт. |48] показали, что чувствительность и специфичность различных скрининговых методов определения МАУ примерно одинаковая. Для полуколичественной экспресс-оценки степени МАУ удобно использовать тест- полоски, например, URS (Urine Reagent Strips) — IP (США). URS-IP-полоски позволяют оценить 6 степеней альбуминурии: отсутствие альбуминов в моче; следы альбуминов (около 150 мг/л), 300 мг/л, 1000 мг/л, 2000 мг/л, 3000 мг/л и более. По данным URS-IP- теста, МАУ считается скорость экскреции альбуминов с мочой не более 300 мг/л, а макроальбуминурией — не более 1000 мг/л. Чувствительность и специфичность URS- IP-теста превышают 90%, а стоимость одного измерения около 5 центов. Экскреция альбуминов с мочой колеблется в течение суток в широких пределах. Например, в ночное время экскреция альбуминов с мочой на 30-50% меньше, чем в дневное время, что, по-видимому, связано с тем, что ночью в горизонтальном положении ниже уровень системного артериального давления (АД), почечный плазмоток и скорость клубочковой фильтрации (СКФ). С другой стороны, скорость экскреции альбуминов с мочой значительно возрастает в вертикальном положении и после физической нагрузки от 30 до 300 мг/л. Экскреция альбуминов с мочой значительно увеличивается при повышенном потреблении белков с пищей, после тяжелой физической нагрузки, у больных с инфекцией мочевыводящих путей и сердечной недостаточностью, а также и некоторыми другими заболеваниями. С другой стороны, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и нестероидные противовоспалительные препараты могут уменьшать экскрецию альбуминов с мочой. Скорость экскреции альбуминов с мочой в значительной мере зависит от возраста и расы, а также массы тела и уровня АД. Аномальная экскреция альбуминов с мочой чаше встречается у лиц пожилого возраста, чем у молодых, чаще у негров, чем у белых. МАУ часто сочетается с ожирением и артериальной гипертензией. У курильщиков экскреция альбуминов с мочой выше, чем у некурящих [2,9,20,22,27,30,35]. Учитывая значительную вариабельность экскреции альбуминов с мочой, диагностическое значение имеет лишь персистирующая МАУ, под которой понимают обнаружение микроальбуминурии не менее чем в двух из трех последовательных анализов мочи, выполненных за 3-6 месяцев. Распространенность микроальбуминурии в общей популяции и при СД В обшей популяции распространенность МАУ колеблется от 5 до 15% |3,7,12,30|. Частота обнаружения МАУ в обшей популяции практически не зависит от используемых критериев и пола обследованных лиц. В то же время наблюдается тесная связь между частотой обнаружения МАУ и курением, индексом массы тела, уровнем АД и плазменными концентрациями холестерина. Особенно значительно частота обнаружения МАУ зависит от наличия или отсутствия СД и артериальной гипертензии. По данным различных исследователей, МАУ встречается у 10-40% больных СД 1-го типа и 15-40% больных СД 2-го типа [23.25,29.38.40]. Так, например, МАУ определялась примерно у 15% из 530 больных сахарным диабетом 1-го типа, включенных в рандомизированное исследование EUCLID |38|. Частота обнаружения МАУ возрастает с увеличением длительности заболевания при СД как 1-го типа, так и 2-го типа. По расчетам Н. Parving и соавт. [25], частота новых случаев МАУ у больных СД колеблется от 1 до 3% в год. Клиническое и прогностическое значение микроальбуминурии при СД 1-го типа Стойкое увеличение экскреции альбуминов с мочой в пределах от 30 до 300 мг/сут (или от 20 до 200 мг/мин) — первый клинический признак поражения почек у больных СД 1-го типа. МАУ обычно обнаруживается в течение первых 10 лет после развития заболевания. У больных СД диабетом 1-го типа старше 12 лет МАУ иногда обнаруживается через 1 год после развития заболевания, но на ранних стадиях заболевания она, как правило, носит интермиттируюший характер и связана с плохим гликемическим контролем. Персистирующая МАУ наиболее часто встречается через 10-15 лет после развития СД 1-го типа 117,23,25,26,29,38,40,43]. В начале многоцентрового исследования EUCLID [38] МАУ обнаруживалась у 15% из 530 больных СД 1-го типа со средней длительностью заболевания около 13 лет. Кроме того, за 2 года наблюдения персистирующая МАУ развилась у 7% больных с исходно нормальной экскрецией альбуминов с мочой. Это согласуется с наблюдениями Н. Parving и соавт. [25], которые показали, что ежегодно персистирующая МАУ развивается у 1-3% больных СД. При СД 1-го типа экскреция альбуминов с мочой увеличивается на 10-30% в год, чаще при плохом контроле за уровнем гликемии и неэффективной антигипертензивной терапии. При повышенном АД экскреция альбуминов с мочой может увеличиваться на 60% в год. Как только экскреция альбуминов с мочой достигает 70-100 мкг/мин, СКФ обычно начинает снижаться [5,6,16-19,26,43]. У больных СД 1-го типа с развитием МАУ начинает повышаться АД, однако уровни АД при этом могут не соответствовать критериям артериальной гипертензии, предложенным экспертами ВОЗ (> 140/90 мм рт.ст.). Обычно у больных с персистируюшей МАУ уровни АД находятся в диапазоне повышенно-нормальных значений (130-139/85-89 мм рт.ст.). В ряде исследований повышенная экскреция альбуминов с мочой сочеталась с другими микроваскулярными осложнения СД. Например, у больных с МАУ чаше встречалась пролиферативная ретинопатия [1,5]. Это дает основание предполагать, что у некоторых больных СД 1-го типа МАУ является ранним проявлением генерализованных поражений мнкроциркуляторного русла. При эхокардиографическом исследовании у больных СД 1-го типа с МАУ выявлены нарушения диастоличес-кой функции левого желудочка 111,33.34.39]. Предполагают, что диастолическая дисфункция левого желудочка представляет собой преклиническую стадию диабетической кардиомиопатии — особой формы поражения сердечной мышцы, которая развивается у больных СД независимо от стенозирующего коронарного атеросклероза и артериальной гипертензии. Примечательно, что с улучшением гликемического контроля не только уменьшается экскреция альбуминов с мочой, но и улучшается диастоличе-ская функция левого желудочка [42|. Персистирующая МАУ часто сочетается с нарушениями липидного обмена. У больных СД с МАУ плазменные уровни общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности, триглицеридов и апопротеина В повышены, а уровни холестерина липопротеидов высокой плотности, напротив, ниже, чем у больных с нормальной экскрецией альбуминов с мочой. При исследовании бмоптатов у больных с персисти-рующей МАУ в почках обнаруживаются типичные для СД гистологические изменениям — диабетический гломерулосклероз [5,25,41]. В нескольких проспективных исследованиях показано, что у больных СД 1-го типа персистирующая или нарастающая МАУ часто предшествует развитию явной диабетической нефропатии. По данным длительных наблюдений, у 80% больных СД 1- го типа, у которых экскреция альбуминов с мочой составляет 20 мкг/мин (или 29 мг/ сут), в течение последующих 10-14 лет развивается диабетическая нефропатия с нарушением функции почек. С другой стороны, явная диабетическая нефропатия развивается всего лишь у 4% больных с экскрецией альбуминов с мочой менее 20 мкг/ мин [19,43|. Следовательно, персистирующая или нарастающая МАУ сочетается с 20-кратным увеличением вероятности развития явной диабетической нефропатии, которая в дальнейшем довольно быстро (в среднем за 5 лет) прогрессирует до стадии терминальной почечной недостаточности. Учитывая важное прогностическое значение МАУ при СД 1-го типа, во всех современных рекомендациях по ведению больных СД предлагается широкое использование качественных, полуколичественных и количественных методов определения экскреции альбуминов с мочой |2,9.10,47|. Так, например, эксперты ВОЗ и другие исследователи рекомендуют проводить качественное определение МАУ по меньшей мере один раз в год у всех больных СД 1-го типа старше 12-15 лет при длительности заболевания более 5 лет |2,9,20,47]. Эксперты США рекомендуют ежегодно определять экскрепию альбуминов с мочой у больных компенсированным СД 1-го типа старше 12 лет. Следует исследовать мочу, собранную либо за сутки, либо за ночное время (8-12 часов). Если исследуется первая утренняя порция мочи, необходимо рассчитать отношение альбумины/креатинин. Повышенная экскреция альбуминов с мочой указывает на диабетическую нефропатию, если она обнаруживается, по меньшей мере, в двух анализах мочи, выполненных с интервалом в 6-12 недель [2]. Канадские эксперты рекомендуют обследовать на предмет выявления МАУ больных СД 1-го типа старше 15 лет через 5 лет после начала заболевания |9|. Влияние терапии на микроальбуминурию В нескольких длительных исследованиях изучалось влияние антигипергликемической терапии на развитие нефропатии и других микроваскулярных осложнений у больных СД 1-го типа. Полученные результаты показали, что у больных СД 1-го типа с МАУ длительная терапия с помощью непрерывной подкожной инфузии инсулина приводит не только к уменьшению повышенной экскреции альбуминов с мочой, но и восстанавливает клубочковый резерв и предупреждает снижение СКФ. В отличие от больных с МАУ на стадии явной диабетической нефропатии улучшение гликемического контроля, по-видимому, не влияет на экскрецию альбуминов с мочой и не предотвращает ее прогрессирования до стадии терминальной почечной недостаточности [24,36,37,44|. В нескольких исследованиях изучаюсь влияние различных антигипертензивных препаратов на скорость экскреции альбуминов с мочой у больных СД. в основном 1-го типа [14-16,45,46]. Полученные данные указывают, что при СД наиболее выраженным антиальбуминурическим действием обладают ингибиторы АПФ, кардиоселективные антагонисты кальция (верапамил и дилтиазем) и тиазидоподобный диуретик индапамид. Например, в двухлетнем рандомизированном исследовании EUCLID |38| в подгруппе больных с МАУ ингибитор АПФ уменьшил экскрецию альбуминов с мочой в среднем на 50% по сравнению с плацебо. В меньшей степени, чем ингибиторы АПФ, верапамил и дилтиазем, скорость экскреции альбуминов с мочой уменьшают тиазидные диуретики, fi-адреноблокаторы и длительнодействующие антагонисты кальция дигидро-пиридинового ряда (амлодипин, нисолдипин и др.). С другой стороны, нифедипин и другие короткодействующие антагонисты кальция дигидропиридинового ряда в некоторых случаях могут увеличивать экскрецию альбуминов с мочой (см. таблицу (рис.1.)).

Рисунок 1.

Литература